Glioblastoma: innovación, investigación y realidad clínica
El reto del glioblastoma en la actualidad
El glioblastoma es el tumor cerebral primario maligno más frecuente en el adulto y corresponde al grado 4 de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Se caracteriza por una altísima agresividad biológica, crecimiento rápido, marcada heterogeneidad intratumoral, intensa angiogénesis patológica, necrosis tumoral y una extraordinaria capacidad de infiltración difusa en el parénquima cerebral sano.
A diferencia de otros tumores sólidos, el glioblastoma no presenta márgenes anatómicos definidos, sino que infiltra extensamente el tejido cerebral circundante a través de rutas perivasculares, sustancia blanca y espacios subependimarios. Esto explica que, incluso tras resecciones quirúrgicas macroscópicamente completas, persistan células tumorales infiltrantes responsables de una recidiva prácticamente universal.
Desde el punto de vista molecular, el glioblastoma presenta una notable complejidad genética y epigenética. Entre las alteraciones más frecuentes se encuentran la amplificación de EGFR, mutaciones en el promotor de TERT, pérdida de función de PTEN, alteraciones en TP53, así como una activación aberrante de las vías PI3K/AKT/mTOR y RAS/MAPK. A ello se suma un microambiente tumoral profundamente inmunosupresor, con abundantes macrófagos asociados al tumor, linfocitos T disfuncionales y elevada expresión de puntos de control inmunitario. Este conjunto de factores explica su extraordinaria resistencia a la radiación, quimioterapia e inmunoterapia, así como su mal pronóstico global [1–3].
La barrera hematoencefálica, aunque parcialmente alterada en las zonas de realce, sigue representando un obstáculo adicional para la adecuada penetración de numerosos fármacos. Todo ello convierte al glioblastoma en uno de los mayores retos de la oncología moderna.
Innovación terapéutica: hacia dónde avanza la investigación en glioblastoma
El impacto limitado del tratamiento convencional ha impulsado en las dos últimas décadas un esfuerzo investigador sin precedentes. La innovación en glioblastoma se orienta hoy hacia estrategias que buscan superar los mecanismos de resistencia, mejorar la selectividad tumoral y avanzar hacia una medicina de precisión real.
Entre las innovaciones con mayor nivel de evidencia clínica se encuentran los Tumor Treating Fields (TTF), basados en la aplicación continua de campos eléctricos alternantes de baja intensidad y frecuencia intermedia directamente sobre el cráneo. Estos campos interfieren con la polimerización de la tubulina, alteran el huso mitótico, inducen dielectroforesis de orgánulos intracelulares y favorecen la apoptosis tumoral. Los ensayos clínicos fase III (EF-14) demostraron un incremento significativo de la supervivencia global y libre de progresión cuando los TTF se combinan con temozolomida en pacientes con glioblastoma de nuevo diagnóstico [4,5]. Las líneas actuales de investigación se centran en la optimización de la direccionalidad de los campos, la duración de la exposición, la combinación con otros tratamientos y la personalización mediante modelos computacionales del crecimiento tumoral.
La inmunoterapia ha tenido un impacto limitado en glioblastoma comparado con otros tumores. La baja carga mutacional, la heterogeneidad clonal, la disrupción de la presentación antigénica, el predominio de macrófagos M2 y la alta expresión de PD-L1 condicionan una pobre respuesta a los inhibidores de puntos de control. Aun así, continúan en desarrollo activo vacunas tumorales personalizadas, terapias con células CAR-T dirigidas a antígenos como EGFRvIII, inhibidores de PD-1/PD-L1 y CTLA-4, así como esquemas combinados con radioterapia para potenciar la inmunogenicidad tumoral [6,7].
Las terapias dirigidas moleculares buscan actuar sobre alteraciones específicas como EGFR, BRAF, MET, IDH o mecanismos de reparación del ADN. Aunque los resultados clínicos globales han sido modestos, la secuenciación masiva y la caracterización molecular exhaustiva han permitido reclasificar el glioblastoma en subtipos biológicos con distinto pronóstico y potencial respuesta terapéutica [8].
La inteligencia artificial aplicada a la neurooncología está adquiriendo un papel cada vez más relevante. Sus aplicaciones incluyen la segmentación tumoral automática, la predicción de patrones de crecimiento, la diferenciación entre progresión tumoral y pseudoprogresión, la estimación de respuesta terapéutica, la planificación quirúrgica y la optimización de tratamientos como los TTF. La integración de datos de imagen, genómicos, clínicos y de respuesta terapéutica permite desarrollar modelos predictivos de evolución tumoral, aún en fase de validación clínica [9,10].
Otras líneas de investigación incluyen la terapia génica, los virus oncolíticos, los radiofármacos dirigidos y las combinaciones terapéuticas multimodales, la mayoría todavía restringidas a ensayos clínicos. La frontera entre la investigación traslacional y la práctica clínica sigue siendo, en este campo, especialmente dinámica.
Tratamiento estándar hoy: la realidad clínica
El tratamiento actual del glioblastoma se basa en un enfoque multimodal que combina cirugía, radioterapia y quimioterapia, constituyendo el tratamiento estándar establecido internacionalmente.
La cirugía representa el primer pilar terapéutico siempre que sea técnicamente posible. El objetivo es lograr la máxima resección segura, entendida como la mayor eliminación de volumen tumoral sin provocar déficits neurológicos significativos. Diversos estudios han demostrado una correlación directa entre extensión de resección y supervivencia, especialmente cuando se logra una resección supramarginal en áreas no elocuentes [11].
Tras la cirugía, el tratamiento de referencia es la radioterapia fraccionada cerebral total (60 Gy en 30 fracciones) asociada de forma concomitante a temozolomida, seguida de seis o más ciclos de temozolomida adyuvante. Este esquema, conocido como protocolo de Stupp, continúa siendo el estándar desde su publicación en 2005 [12].
En pacientes seleccionados con buen estado funcional puede añadirse el tratamiento con Tumor Treating Fields como terapia adyuvante, con evidencia de aumento de la supervivencia global cuando se mantiene una adecuada adherencia al dispositivo.
En pacientes ancianos o con mal estado general se utilizan esquemas adaptados, como radioterapia hipofraccionada, temozolomida en monoterapia o tratamiento paliativo exclusivo, en función de la situación clínica y molecular del tumor.
El tratamiento debe individualizarse siempre considerando la edad, el estado funcional, la localización tumoral, la extensión de la resección, el perfil molecular y los deseos del propio paciente, dentro del marco de un comité multidisciplinar especializado en neurooncología.
Pronóstico: lo que realmente dicen los datos
A pesar de los avances terapéuticos, el pronóstico del glioblastoma continúa siendo desfavorable. La supervivencia mediana global se sitúa aproximadamente entre 14 y 18 meses con tratamiento estándar, con una supervivencia a cinco años inferior al 10 % [1,12].
Los factores pronósticos mejor establecidos incluyen: edad más joven, buen estado funcional (Karnofsky elevado), resección quirúrgica amplia, metilación del promotor de MGMT, mutaciones en IDH (poco frecuentes en el glioblastoma primario) y buena respuesta al tratamiento inicial [13].
Es fundamental diferenciar entre los datos poblacionales y la evolución individual. Existen supervivientes de larga duración, pero constituyen una minoría biológica con características moleculares específicas. La información pronóstica debe transmitirse de forma honesta, prudente y personalizada, evitando tanto el fatalismo como las expectativas infundadas.
En la actualidad, el objetivo terapéutico realista en la mayoría de los casos es prolongar la supervivencia manteniendo la mejor calidad de vida posible y retrasar la progresión tumoral.
Ensayos clínicos y nuevas oportunidades terapéuticas
Los ensayos clínicos constituyen un pilar esencial en el avance terapéutico del glioblastoma. En ellos se evalúan nuevos fármacos, combinaciones terapéuticas, terapias celulares, vacunas tumorales, dispositivos médicos y plataformas de tratamiento basadas en ingeniería biomédica.
La participación en un ensayo puede ofrecer acceso a tratamientos aún no disponibles en la práctica estándar, aunque también implica incertidumbre en cuanto a eficacia y seguridad. Los estudios establecen criterios estrictos de inclusión y exclusión basados en edad, estado funcional, estado molecular del tumor y tratamientos previos.
La indicación de participación debe realizarse siempre tras una valoración individualizada por un equipo especializado y con información completa sobre beneficios potenciales, riesgos, alternativas terapéuticas y objetivos reales del estudio.
Calidad de vida y acompañamiento del paciente
El abordaje del glioblastoma debe ser necesariamente integral y multidimensional. La enfermedad y sus tratamientos impactan de forma profunda en la función neurológica, cognitiva, emocional, social y familiar del paciente.
La rehabilitación neurológica precoz, el control sintomático, el tratamiento del dolor, el manejo de las crisis epilépticas, la atención neuropsicológica, el soporte nutricional y el apoyo psicosocial son elementos fundamentales del tratamiento global. El acompañamiento a la familia forma parte inseparable del proceso asistencial.
Preservar la autonomía, la dignidad y la calidad de vida debe ser un objetivo prioritario en todas las fases de la enfermedad, desde el diagnóstico inicial hasta las etapas más avanzadas.
Aviso médico
La información contenida en este apartado tiene carácter divulgativo y no sustituye en ningún caso la valoración médica individualizada. Cada paciente con glioblastoma debe ser evaluado de forma personalizada por un equipo especializado.
Referencias
Louis DN et al. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System. Acta Neuropathol. 2021.
Ostrom QT et al. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other CNS Tumors. Neuro Oncol. 2023.
Wen PY, Reardon DA. Glioblastoma in adults. N Engl J Med. 2016.
Stupp R et al. Tumor Treating Fields plus maintenance temozolomide for glioblastoma. JAMA. 2015.
Stupp R et al. Effect of Tumor-Treating Fields on survival in newly diagnosed glioblastoma: EF-14 trial. Lancet. 2017.
Lim M et al. Current state of immunotherapy for glioblastoma. Nat Rev Clin Oncol. 2018.
Reardon DA et al. Immunotherapy advances for glioblastoma. Neuro Oncol. 2020.
Touat M et al. Targeted therapeutic strategies in glioblastoma. Lancet Oncol. 2017.
Kickingereder P et al. Radiomic profiling of glioblastoma. Radiology. 2016.
Jo E et al. Deep learning for glioblastoma outcome prediction. Neuro Oncol. 2022.
Sanai N, Berger MS. Extent of resection influences outcomes for glioblastoma. J Neurosurg. 2008.
Stupp R et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005.
Hegi ME et al. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med. 2005.
